Mae cagrilintide yn peptid synthetig sy'n dynwared gweithred amylin, hormon sy'n cael ei gyfrinachu gan y pancreas sy'n rheoleiddio lefelau glwcos yn y gwaed ac archwaeth.Mae'n cynnwys 38 asid amino ac mae'n cynnwys bond disulfide.Mae cagrilintide yn rhwymo i dderbynyddion amylin (AMYR) a derbynyddion calcitonin (CTR), sef derbynyddion cyplydd protein G a fynegir mewn meinweoedd amrywiol, megis yr ymennydd, y pancreas, a'r asgwrn.Trwy actifadu'r derbynyddion hyn, gall cagrilintide leihau cymeriant bwyd, gostwng lefelau glwcos yn y gwaed, a chynyddu gwariant ynni.Ymchwiliwyd i Cagrilintide fel triniaeth bosibl ar gyfer gordewdra, anhwylder metabolig a nodweddir gan fraster corff gormodol a risg uwch o ddiabetes, clefyd cardiofasgwlaidd, a chanser.Mae Cagrilintide wedi dangos canlyniadau addawol mewn astudiaethau anifeiliaid a threialon clinigol, gan ddangos colli pwysau sylweddol a gwell rheolaeth glycemig mewn cleifion gordew â diabetes math 2 neu hebddo.
Ffigur 1. Model homoleg o gagrilintide (23) wedi'i rwymo i AMY3R.(A) Mae rhan terfynell N o 23 (glas) yn cael ei ffurfio gan a-helix amffipathig, wedi'i gladdu'n ddwfn ym mharth TM AMY3R, tra rhagwelir y bydd rhan terfynell C yn mabwysiadu cydffurfiad estynedig sy'n clymu rhan allgellog y derbynnydd.(29,30) Mae'r asid brasterog sydd ynghlwm wrth y terfynell N o 23, gweddillion proline (sy'n lleihau ffibriliad), a'r amid C-terminal (hanfodol ar gyfer rhwymo derbynnydd) yn cael eu hamlygu mewn cynrychioliadau ffon.Mae AMY3R yn cael ei ffurfio gan CTR (llwyd) wedi'i rwymo i RAMP3 (gweithgaredd derbynnydd sy'n addasu protein 3; oren).Crëwyd y model strwythurol gan ddefnyddio'r strwythurau templed canlynol: strwythur cymhleth o CGRP (derbynnydd tebyg i galcitonin; cod pdb 6E3Y) a strwythur apo grisial o asgwrn cefn 23 (cod pdb 7BG0).(B) Chwyddo i fyny o 23 gan amlygu'r bond disulfide N-terminal, pont halen fewnol rhwng gweddillion 14 a 17, "motiff zipper leucine," a bond hydrogen mewnol rhwng gweddillion 4 ac 11. (addaswyd o Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Datblygu Cagrilintide, a Long - Analog Amylin Dros Dro. J Med Chem. 2021 Awst 12;64(15):11183-11194.)
Dyma rai o gymwysiadau biolegol cagrilintide:
Gall Cagrilintide fodiwleiddio gweithgaredd niwronau yn y hypothalamws, rhanbarth yr ymennydd sy'n rheoli cydbwysedd archwaeth ac egni (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Gall cagrilintide atal tanio niwronau orexigenig, sy'n ysgogi newyn, ac actifadu niwronau anorecsigenig, sy'n atal newyn.Er enghraifft, gall cagrilintide leihau mynegiant niwropeptid Y (NPY) a pheptid sy'n gysylltiedig ag agouti (AgRP), dau peptid orexigenig cryf, a chynyddu mynegiant proopiomelanocortin (POMC) a thrawsgrifiad wedi'i reoleiddio â chocên ac amffetamin (CART), dau peptidau anorecsigenig, yng nghnewyllyn arcuate y hypothalamws (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Gall cagrilintide hefyd wella effaith satiating leptin, hormon sy'n arwydd o statws egni'r corff.Mae leptin yn cael ei gyfrinachu gan feinwe adipose ac yn rhwymo derbynyddion leptin ar niwronau hypothalamig, gan atal niwronau orexigenig ac actifadu niwronau anorecsigenig.Gall cagrilintide gynyddu sensitifrwydd derbynyddion leptin a chryfhau actifadu trawsddygiadur signal a achosir gan leptin ac actifadu trawsgrifiad 3 (STAT3), ffactor trawsgrifio sy'n cyfryngu effeithiau leptin ar fynegiant genynnau (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Gall yr effeithiau hyn leihau cymeriant bwyd a chynyddu gwariant ynni, gan arwain at golli pwysau.
Ffigur 2. Cymeriant bwyd mewn llygod mawr ar ôl rhoi Cagrilintide isgroenol 23. (wedi'i addasu o Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Datblygiad Cagrilintide, Analog Amylin Hir-weithredol. J Med Chem. 2021 Awst 12;64(15):11183-11194.)
Gall cagrilintide reoleiddio secretion inswlin a glwcagon, dau hormon sy'n rheoli lefelau glwcos yn y gwaed.Gall cagrilintide atal secretiad glwcagon o gelloedd alffa yn y pancreas, sy'n atal cynhyrchu gormod o glwcos gan yr afu.Mae glwcagon yn hormon sy'n ysgogi dadansoddiad o glycogen a synthesis glwcos yn yr afu, gan godi lefelau glwcos yn y gwaed.Gall cagrilintide atal secretiad glwcagon trwy rwymo i dderbynyddion amylin a derbynyddion calcitonin ar gelloedd alffa, sydd wedi'u cyplysu â phroteinau ataliol G sy'n lleihau lefelau cylchol adenosine monoffosffad (cAMP) a mewnlifiad calsiwm.Gall cagrilintide hefyd gryfhau secretiad inswlin o gelloedd beta yn y pancreas, sy'n cynyddu cymeriant glwcos gan y cyhyrau a meinwe adipose.Mae inswlin yn hormon sy'n hyrwyddo storio glwcos fel glycogen yn yr afu a'r cyhyrau, a throsi glwcos yn asidau brasterog mewn meinwe adipose, gan ostwng lefelau glwcos yn y gwaed.Gall cagrilintide wella secretiad inswlin trwy rwymo i dderbynyddion amylin a derbynyddion calcitonin ar gelloedd beta, sydd wedi'u cyplysu â phroteinau G ysgogol sy'n cynyddu lefelau cAMP a mewnlifiad calsiwm.Gall yr effeithiau hyn ostwng lefelau glwcos yn y gwaed a gwella sensitifrwydd inswlin, a all atal neu drin diabetes math 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Gall cagrilintide hefyd effeithio ar swyddogaeth osteoblastau ac osteoclastau, dau fath o gelloedd sy'n ymwneud â ffurfio esgyrn ac atsugniad.Osteoblasts sy'n gyfrifol am gynhyrchu matrics esgyrn newydd, tra bod osteoclasts yn gyfrifol am dorri i lawr hen fatrics esgyrn.Mae'r cydbwysedd rhwng osteoblastau ac osteoclastau yn pennu màs a chryfder yr esgyrn.Gall cagrilintide ysgogi gwahaniaethu osteoblast a gweithgaredd, sy'n cynyddu ffurfiant esgyrn.Gall cagrilintide rwymo i dderbynyddion amylin a derbynyddion calcitonin ar osteoblasts, sy'n actifadu llwybrau signalau mewngellol sy'n hyrwyddo amlhau osteoblast, goroesiad, a synthesis matrics (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Gall Cagrilintide hefyd gynyddu mynegiant osteocalcin, marciwr aeddfedu osteoblast a swyddogaeth (Cernyweg et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Gall cagrilintide hefyd atal gwahaniaethu osteoclast a gweithgaredd, sy'n lleihau atsugniad esgyrn.Gall cagrilintide rwymo i dderbynyddion amylin a derbynyddion calcitonin ar ragflaenwyr osteoclast, sy'n atal eu hymdoddiad i osteoclastau aeddfed (Cornish et al., 2015).Gall cagrilintide hefyd leihau mynegiant ffosffatase asid sy'n gwrthsefyll tartrate (TRAP), marciwr gweithgaredd osteoclast ac atsugniad esgyrn (Cernyweg et al., 2015, Bonekey Rep.).Gall yr effeithiau hyn wella dwysedd mwynau esgyrn ac atal neu drin osteoporosis, cyflwr a nodweddir gan fàs esgyrn isel a risg uwch o dorri asgwrn (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
